Życzliwość, jaką żywił dla pijarów król Jan Kazimierz, była bodźcem do starania się o założenie kolegium w Krakowie. Zgodę na to staranie dał przywilej królewski z 1654 roku. Przywilej zezwolił pijarom na kupno posiadłości i placu w Krakowie, zwalniając jednocześnie te nabytki od wszelkich podatków. O przywileju tym powiadomił król królewską radę miejską, upominając ją, by nie przeszkadzała w tym dziele.

Najpierw na Kazimierzu
Pijarzy zwrócili się więc do biskupa Piotra Gembickiego o zezwolenie na osiedlenie się w Krakowie. Jednak biskup zwlekał z decyzją. Kraków będący centrum życia naukowego był dobrym miejscem, gdzie ówczesne władze zakonu chciały kształcić pijarskich profesorów. W 1660 roku zwrócono się do biskupa krakowskiego Andrzeja Trzebickiego o wyrażenie zgody na otwarcie profesorium, czyli tzw. drugiego nowicjatu. Biskup bez udzielił zezwolenia, pod warunkiem jednak, że pijarzy postępować będą zgodnie z przywilejami Akademii Krakowskiej, czyli nie założą w Krakowie szkoły. Do 1662 roku fundacja jednak nie doszła do skutku. Mimo królewskiej, biskupiej i Lubomirskiego protekcji napotkał na opór Akademii Krakowskiej i senatu miejskiego. Kiedy król zagroził senatowi karami – ustąpili.
Następny prowincjał nakłonił jednego z kanoników krakowskich do darowania pijarom swego domu na Kazimierzu. Dom ten stał się początkiem studium teologicznego prowincji polskiej. 

Później w centrum Krakowa
Rezydencja na Kazimierzu miała stanowić etap przejściowy. Pierwsi pijarzy w Krakowie napotkali trudności ze strony mieszczan krakowskich i konwentów zakonnych. Spowodowało to zwłokę. Zaczęto szukać fundatorów na kupno jakiejś kamienicy w Krakowie, którą by potem przekształcono na kolegium. Upatrzono kamienicę między Bramą Floriańską a ulicą Sławkowską. Pijarzy poprosili Jana Gorczyńskiego o dokonanie kupna. Przekazali mu na ten cel sumę 9.000 florenów polskich, do których Jan Gorczyński dołożył jeszcze od siebie 3.000 i dokonał kupna kamienicy, nie zdradzając jednak dla kogo ją kupuje. Następnie zapisał ją jako swoją pijarom z Kazimierza, jako darowiznę. Było to pod koniec 1673 roku lub z początkiem 1674 roku. Pijarzy bez zwlekania wprowadzili się do nowego budynku.

Trudne początki
Wejście pijarów do Krakowa wywołało tak wielką burzę nienawiści, że o mało nie doszło do zamieszek w Krakowie. Opozycja była silna: począwszy od potomków Czarnockiego, poprzedniego właściciela kamienicy, poprzez biskupa Trzebickiego, grożącego ekskomuniką. Na czas trwania sporu biskup zabronił pijarom mieszkać w kamienicy, odprawiać Mszę św. w Krakowie i poza miastem. Ponadto biskup nakazał duchowieństwu krakowskiemu, by nie utrzymywali żadnych kontaktów z pijarami, oraz zabraniali im wstępu do kościołów i kaplic. Postępowanie taki biskup argumentował obawą, by nowa fundacja nie zubożyła kleru krakowskiego i nie zwiększyła ciężarów publicznych (podatków) uboższej części mieszczan.
Pijarzy widząc niekorzystny obrót spraw i wielce krzywdzące postępowanie odnieśli się do nuncjusza apostolskiego w Warszawie oraz do wojewody krakowskiego, księcia Aleksandra Lubomirskiego. Ten zagroził wpierw biskupowi, następnie wysłał pismo do marszałka sądów kapturowych i do magistratu krakowskiego. Ta interwencja odnosi prawie natychmiastowy skutek. Uległo też radykalnej poprawie nastawienie miejscowego duchowieństwa.
Następny biskup, Jan Małachowski nie był uprzedzony do pijarów i nie słuchał opozycji. Znaleźli więc pijarzy krakowscy opiekuna. W 1682 roku, zezwolił przełożonemu na otwarcie kaplicy domowej pw. Przemienienia Pańskiego. 

Studium teologiczne
Początkowo młodzi pijarzy kształcili się w różnych seminariach zakonnych Krakowa. W Krakowie powstaje pijarskie studium teologiczne w 1724/25 roku, które po reformie ks. Stanisława Konarskiego stoi na wysokim poziomie naukowym.
Miejsce kształcenia pijarów w Krakowie upadło w czasie rozbiorów Polski. W 1783 roku dekret cesarski zlikwidował wszystkie studia zakonne i diecezjalne. Wykłady w pijarskim studium wznowiono dopiero w 1799 roku po powstaniu prowincji zachodnio-galicyjskiej. W 1815 roku studium przeniesiono do Warszawy, a kolegium krakowskie przeznaczono na dom dla profesorów - emerytów pijarskich. Jako takie ocalało po kasacie i stało się kolebką odrodzonej prowincji pijarskiej w Polsce.
Po kasacie Zakonu w Polsce w 1864 r. budynki klasztorne znalazły się pod zarządem miasta.

Od zaborów do II wojny światowej
Okres zaborów dla kościoła nie był łaskawy. W 1866 r. w górnym kościele znajdował się magazyn wojskowy. Trwało to kilka miesięcy i w lutym 1867r. na powrót można było go przysposobić do służby Bożej. Zamknięciu siedziby pijarów w Krakowie zapobiegły energiczne działania ówczesnego przełożonego, o. rektora Adama Słotwińskiego, który w 1878 r. zerwał niekorzystną dla Kolegium unię z czeską prowincją pijarów i rozpoczął starania o przebudowę gmachu. Budynek był zniszczony, „więcej podobny do ruiny niż domu zakonnego”. Zabiegi o. Słotwińskiego pozwoliły zgromadzić potrzebne fundusze. Na zachód od kościoła Przemienienia Pańskiego powstał (w niezwykłym nawet jak na owe czasy tempie, w ciągu niecałego 1880 r.) obszerny konwikt pijarski według projektu Stefana Żołdaniego, zwrócony neobarokową, pałacową fasadą ku ulicy Sławkowskiej. Dwupiętrowy gmach o zwartej bryle zastąpił dawne skrzydła klasztorne, złożone z kilku niewysokich budynków, jedynie w skrzydle południowym, od strony ul. Pijarskiej, przetrwały pozostałości dawnych struktur budowlanych, mające odzwierciedlenie w krzywoliniowym przebiegu elewacji. Zachował się również portal, zapewne projektu Franciszka Placidiego. Kształt zabudowań pijarskich był uzależniony od funkcji i programu użytkowania. Budynki pijarskie uwzględniały rozbudowany program mieszkalny dla konwiktorów (uczniów) oraz ich nauczycieli, z zasady nie prowadzących życia zakonnego. Nowy gmach mógł pomieścić do 50 konwiktorów i całą wspólnotę z nowicjatem i studium teologicznym. Jak pisał rektor, o. Tadeusz Chromecki: „tak ocalało i odrodziło się jedyne dziś [1880] istniejące na ziemi polskiej kolegium pijarskie”. Druga część dawnego klasztoru, położona po wschodniej stronie kościoła, zakupiona przez Władysława Czartoryskiego w 1875 r., stanęła u początku jednej z najważniejszych instytucji Krakowa – Muzeum Czartoryskich.
Później wielokrotnie jeszcze kościół i kolegium były remontowane, min. w latach 1927-1933. W 1932 siedzibę Prowincji z podkrakowskich Rakowic, która w kilku poprzednich latach tam się znajdowała. Podobnie w tym czasie umieszczono tu klerykat, który jednak po II wojnie światowej znalazł się już w Rakowicach. W czasie II wojny światowej kolegium przy Pijarskiej było właściwie jedynym w Krakowie, ponieważ Rakowice zostały zajęte przez wojsko. Przez pewien czas funkcjonowała tu szkoła powszechna. 

Po II wojnie światowej
Po zakończeniu II wojny światowej nadal kolegium pozostawało siedzibą Prowincjała i stało się także siedzibą Archiwum Prowincji. W kościele nieprzerwanie sprawowano Służbę Bożą. Podobnie jak w czasie wojny tak i w okresie powojennym budynek kościoła i kolegium był kilkukrotnie restaurowany.
W latach powojennych w budynku funkcjonował internat dla chłopców uczących się w Prywatnym Liceum Pijarów.
W 1986 roku o. Stanisław Kania wraz z grupą przyjaciół założył pierwszą pozarządową świetlicę w Krakowie, gdzie opieką pedagogiczną były objęte dzieci i młodzież. Mieściła się ona w budynku kolegium w latach 1986 – 2018.